激活钙调神经磷酸酶:肠道微生物促进结直肠癌发生发展的新机制

文章出处: 作者: 发布时间: 2016-05-02 访问次数: 49

在最近一期的《Nature Medicine》中,德国Schleswig-Holstein医学中心科学家以题为“Epithelial calcineurin controls microbiota-dependent intestinal tumor development”的研究论文揭示了上皮细胞中的钙调神经磷酸酶(Calcineurin) 在肠道微生物促进肠道肿瘤发展中起的重要作用。

钙调神经磷酸酶是一种能使NFAT去磷酸化进而核转位激活下游基因转录在免疫调节中起着重要功能的磷酸酶。过去的研究主要围绕其在免疫调节中的作用,钙调神经磷酸酶抑制剂主要被用于缓解器官移植免疫排斥。但在临床使用过程中出现了不可预知的副反应:钙调神经磷酸酶抑制剂能够损害钙调神经磷酸酶依赖性的肿瘤监视作用从而导致肿瘤(如结直肠癌)的发生。另一方面,在体外研究发现在肿瘤细胞中抑制钙调神经磷酸酶和NFAT活性却能抑制结直肠癌细胞的生长。该研究就这些相矛盾的现象进行研究,探究了肠上皮细胞中钙调神经磷酸酶在结直肠癌中的作用。利用肠上皮细胞特异性钙调神经磷酸酶敲除小鼠与APCmin/+小鼠杂交以及AOM/DSS处理构建结直肠癌模型,发现肠道微生物通过TLR信号激活上皮细胞中的钙调神经磷酸酶,钙调神经磷酸酶可通过活化NFAT调节肿瘤干细胞功能促进细胞生长和抑制细胞凋亡从而促进结直肠癌发生发展。

近年来,人们越来越认识到肠道微生物与人体健康及疾病密切相关。肠道菌群的活动被认为是一把双刃剑,根据其组成和代谢产物的不同,它可以抑制或促进疾病的发生。在正常状态下,肠道细菌维持着菌群稳定,在营养摄取、维护肠黏膜屏障、调节肠道免疫方面具有重要作用。若肠道平衡被打破,肠道炎症细胞因子、炎症介质、蛋白酶类和氧自由基的释放,除了加重肠黏膜机械屏障损伤外也可以造成细菌易位和消化道免疫调节的失控,促进结直肠癌的发生发展。

总之,该研究阐明了肠道微生物通过TLR引发上皮细胞钙调神经磷酸酶活化,进而激活NFAT调节肿瘤干细胞功能而促进结直肠癌发生的分子机制,为结直肠癌的防治提供新思路。

原文链接:http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4072.html

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